Przyczyny nadkrzepliwości wrodzonej, czyli słowo o genetyce

Przyczyny nadkrzepliwości wrodzonej, czyli słowo o genetyceOceń:
(3.00/5 z 1 ocen)
dr med. Marzena Frołow
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
Przyczyny nadkrzepliwości wrodzonej, czyli słowo o genetyce
Fot. sxc.hu

Przyczyny nadkrzepliwości wrodzonej są bezpośrednio związane z dziedziczną skłonnością. Jak to się dzieje, że w niektórych rodzinach taka skłonność występuje?

Okazuje się, że za zwiększoną zdolność krzepnięcia krwi odpowiedzialne są mutacje genów odpowiedzialnych za powstawanie białek - czynników krzepnięcia. Aby zrozumieć, czym jest gen i jego mutacja, przyda się kilka podstawowych informacji z genetyki.

Trochę historii

W 1909 r. duński botanik Wilhelm Johannsen wprowadził termin „gen”, nie znając molekularnych podstaw dziedziczenia. W pierwotnym znaczeniu termin ten oznaczał więc nieokreśloną jednostkę dziedziczenia przekazywaną potomstwu, np. kolor włosów, kolor oczu czy chorobę.

w 1944 r. trzej uczeni amerykańscy (Oswald Avery, Colin MacLeod i Maclyn McCarty) wykazali, że za przenoszenie informacji genetycznej odpowiedzialny jest kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA), którego obecność stwierdzano we wszystkich organizmach żywych.

Dopiero w 1953 r. dwóch uczonych - James Watson i Francis Crick - dokonało jednego z najznakomitszych i najbardziej spektakularnych odkryć w dziejach nauki. Na podstawie analizy obrazów dyfrakcji promieni rentgenowskich na cząsteczkach DNA uczeni ci wydedukowali przestrzenny model cząsteczki DNA.

Budowa cząsteczki DNA

Helisa

Odkrycia te pozwoliły zrozumieć budowę kwasu i jego rolę w przenoszeniu informacji genetycznej. Zgodnie z tym modelem cząsteczka dna składa się z dwóch łańcuchów (tzw. DNA dwuniciowy), które biegną „antyrównolegle” (tzn. koniec jednego znajduje się dokładnie naprzeciw początku drugiego). Łańcuchy zwijają się wokół wspólnej osi tworząc tzw. podwójną helisę (potocznie, choć nieprawidłowo nazywaną trójwymiarową „spiralą”).

Na zewnątrz helisy znajdują się reszty cukrowe (dezoksyrybozy) i fosforowe, natomiast wewnątrz helisy naprzeciwko siebie znajdują się tzw. zasady purynowe i pirymidynowe (zob. ryc.1.).

zasady purynowe zasady pirymidynowe
a adenina
g guanina
c cytozyna
t tymina
u uracyl

Zasady te tworzą powiązane ze sobą pary, przy czym zasada purynowa „pasuje” do zasadą pirymidynowej i na odwrót, zgodnie ze schematem: a–t, g–c, t–a, c–g.

Replikacja

Taka budowa cząsteczki dna sprawaia, że jest ona niezwykle stabilna, a dzięki obecności dwóch idealnie pasujących do siebie nici można odtworzyć jedną z nich na podstawie drugiej. Proces kopiowania nici DNA nosi nazwę replikacji.

Chromosom

Zapis informacji genetycznej człowieka mieści się na 46 podwójnych niciach DNA. Każda komórka organizmu posiadająca jądro ma komplet tych nici. Każda z nici ma dlugość ok. 3 m i w pewnych momentach życia komórki (podczas jej podziału) jest bardzo gęsto zwinięta, czyli ulega bardzo silnej kondensacji, dzięki czemu przybiera charakterystyczny kształt zbliżony do litery X - jest wówczas widoczna w mikroskopie.

Taka nić kwasu DNA nosi nazwę chromosomu. Chromosomy człowieka tworzą 23 pary. Całość informacji genetycznej zapisanej w chromosomach nazywana jest genomem.

W jaki sposób kodowana jest informacja genetyczna z pomocą cząsteczki DNA?

Do tego celu służą wspomniane zasady purynowe i pirymidynowe. Trzy kolejne zasady tworzą sekwencję, którą można porównać do pisma lub szyfru, w którym każde 3 litery tworzą słowo, czyli tzw. kodon. Taki trzyliterowy kodon przyporządkowany jest aminokwasowi, czyli podstawowej jednostce budulcowej łańcucha białka. Większości aminokwasów odpowiada więcej niż jeden kodon.

Przykładowy zapis w cząsteczce kwasu DNA zawierający informację o łańcuchu sześciu aminokwasów:
CGTACGGTTCAACCGAGC

Przez organizm taki zapis zostanie zinterpretowany jako zestaw sześciu trzyliterowych znaków:
CGG-ACG-GTT-CAA-CCC-ACG

Znakom tym przyporządkowane są poszczególne aminokwasy będące „cegiełkami” do budowy łańcucha białkowego. Na rysunku przedstawiono skróty nazw najpopularniejszych aminokwasów: Arg – arginina, Thr – tyrozyna, Val – walina, Gln – glicyna, Pro – prolina, Met – Metionina, oraz sposób, w jaki są one zapisane w trójliterowym kodzie DNA.

Jak powstaje łańcuch białkowy?

Aby mógł powstać łańcuch białkowy, musi zostać odczytany odpowiedni fragment DNA zawierający informację o tworzących go aminokwasach oraz o ich kolejności. W tym celu spirala DNA jest rozwijana przez wyspecjalizowane systemy enzymatyczne, podwójna nić jest „rozsuwana” przez inne i na matrycy jednej z nici DNA syntetyzowana jest pojedyncza nić tzw. kwasu RNA (rybonukleinowego).

Różni się ona od DNA tym, że zamiast reszty cukrowej dezoksyrybozy zawiera rybozę a zamiast adeniny inną zasadę pirymidynową - uracyl. Poza tym zasada budowy cząsteczki DNA (sekwencja kodonów zasad purynowych i pirymidynowych) jest identyczna jak w przypadku DNA.

W dalszej kolejności cząsteczka RNA, będąca kopią informacji z „biblioteki” DNA, przenoszona jest do centrum syntezy białka – tzw. rybosomu, gdzie jest odczytywana, a na jej podstawie syntetyzowany jest (czyli składany z pojedynczych aminokwasów) łańcuch białkowy. W tym celu cząsteczka kwasu RNA zawierająca informację prezentowana jest w „okienkach”, pozwalając odpowiednim cząsteczkom nośnikowym rozpoznać kod i dołączyć właściwy aminokwas.

Funkcje powstających cząsteczek białka są bardzo różne. Może to być białko budulcowe, np. dla mięśni, cząsteczki hormonów, lub białko osocza krwi, np. globuliny odpornościowe albo czynniki krzepnięcia. Jeśli biblioteka, jaką są cząsteczki DNA w jądrze komórki, zawiera prawidłową informację, powstają prawidłowe, wartościowe cząsteczki białka. Problemy pojawiają się, gdy z jakichś przyczyn wystąpią defekty kwasu DNA. Zmiany liter w języku codziennym zwykle są źródłem zabawnych omyłek i przeważnie nie prowadzą do poważnych skutków. Zmiany w kodzie DNA również mogą pozostać niezauważone i nie mieć znaczenia dla powstającego białka, ale mogą również prowadzić do bardzo poważnych konsekwencji, które często dotyczą nie tylko jednej osoby, ale nawet kilku przyszłych pokoleń w jej rodzinie.

Błędy w DNA, czyli co oznacza mutacja genu?

Mechanizmy enzymatyczne odpowiedzialne za prawidłowe kopiowanie nici DNA są bardzo skuteczne i podlegają swoistemu procesowi „kontroli”, jednak nawet im zdarzają się błędy. Błędy w cząsteczce DNA mogą się również pojawić w wyniku działania niepożądanych czynników zewnętrznych, np. wirusów czy promieniowania jonizującego, a czasem powstają samorzutnie, bez żadnej uchwytnej przyczyny.

Błędny zapis fragmentu DNA, zwany mutacją genu, może być wynikiem:

  • zamiany jednej z liter w kodzie, tzw. mutacji punktowej – zamiana litery „D” na „Z” powoduje zmianę znaczenia słowa DĄB na ZĄB, a zamiana kolejności liter: KOS – SOK, KĘS – SĘK; podobnie rzecz się ma z zamianą kodujących aminokwasy tripletów zasad
  • inny rodzaj mutacji może być wynikiem utraty kilku literek, tzw. delecji – np. utrata litery O ze słowa OWOCE da słowo o całkowicie innym znaczeniu: OWCE.

Skutki mutacji DNA mogą być różne: czasem drobne zmiany nie mają istotnego wpływu na syntetyzowany łańcuch białka, a czasami są bardzo poważne, gdyż jeśli wypadanie liczba „literek” niebędąca wielokrotnością tripletu, czyli jednego znaku, spowoduje to przesunięcie ramki odczytu i powstawanie całkowicie innego łańcucha niż zaplanowano; zdarza się wreszcie, że wskutek mutacji powstaje łańcuch białkowy o nieco odmiennych od „oryginału” właściwościach.

Trombofilia wrodzona i mutacje

Najbardziej znaną mutacją odpowiedzialną za powstanie wrodzonej nadkrzepliwości jest odkryta na Uniwersytecie w Leidzie (stąd typu Leiden) mutacja genu czynnika V kaskady krzepnięcia krwi. Jest to mutacja punktowa, w której dochodzi do zamiany jednego pojedynczego!!! aminokwasu w łańcuchu białkowym.

Jak widać, prawidłowy łańcuch różni się od łańcucha odpowiedzialnego za nadkrzepliwość tylko jednym aminokwasem – zamiast argininy w łańcuchu zmutowanym (dolnym) występuje glicyna. To wystarczy, aby właściwości białka zmieniły się na tyle, że mimo iż nadal jest ono aktywne w kaskadzie krzepnięcia, przestaje odpowiadać na naturalny czynnik hamujący, jakim dysponuje organizm (białko C), dlatego u osób z tą mutacją w sprzyjających okolicznościach dochodzi do nadmiernej aktywacji układu krzepnięcia.

W jaki sposób dziedziczone są mutacje?

Jak już wspomniano, nośnikiem informacji genetycznej jest cząsteczka DNA. DNA w komórce ludzkiej występuje w 46 cząsteczkach układających się w bardzo podobne pary, z wyjątkiem jednej. Jedna z tych par tzw. chromosomów płciowych jest szczególna – u kobiet para ta (oznaczana literami XX) jest bardzo podobna, ale u mężczyzn różni się kształtem i wielkością oraz rodzajem informacji, którą zawiera (oznaczana jest literami XY).

Każda z par chromosomów ludzkich, a wyjątkiem oczywiście chromosomów płciowych, przechowuje informacje na ten sam temat na każdym z chromosomów – innymi słowy mamy dwie kopie tego samego genu, po jednej kopii od każdego z rodziców.

Zwykle obie cząsteczki DNA zawierające informacje o białkach, jakie mają powstawać w organizmie, są do siebie bardzo podobne. Posiadający je rodzice przekazują po jednym ich fragmencie swoim dzieciom i one również mają te same cechy, co rodzice. Osoba mająca dwie takie same wersje genów zawarte w obu cząsteczkach DNA nazywana jest HOMOZYGOTĄ. Takich osób jest większość.


Ryc. Dwie cząsteczki DNA nie różnią się pod względem informacji dotyczącej tej samej cechy. Łańcuchy tego samego białka powstające na podstawie obu kopii również się nie różnią.

Może się jednak zdarzyć, że cząsteczki DNA u jednej osoby będą nieznacznie się różniły treścią informacji dotyczącej syntezy tego samego rodzaju białka. Osoba mająca dwie różne wersje tego samego genu jest HETEROZYGOTĄ. Bycie heterozygotą nie oznacza choroby, a jedynie posiadanie dwóch różnych wersji tego samego genu. Dopiero jeśli jeden z wariantów danego genu odpowiedzialny jest za brak białka albo za powstawanie białka nieprawidłowego, niepełnowartościowego lub niekiedy nadmiernie aktywnego, z czego wynikają konsekwencje dla funkcjonowania organizmu, można mówić o skłonności do pewnych chorób lub wręcz o chorobie uwarunkowanej genetycznie. Nie zawsze jednak samo występowanie mutacji musi oznaczać ujawnienie się choroby.


Ryc. Dwie cząsteczki DNA różnią się pod względem informacji dotyczącej tej samej cechy. Łańcuchy tego samego białka powstające na podstawie obu kopii będą się nieco różniły. Może to pociągać za sobą konsekwencje w postaci choroby.


Ryc. W rzadkich przypadkach obie cząsteczki DNA nie różnią się pod względem informacji dotyczącej tej samej cechy, ale obie są nieprawidłowe, w związku z czym powstające na ich podstawie łańcuchy białka są nieprawidłowe. W takich przypadkach choroba wrodzona zwykle ma cięższy przebieg. Osoba z takim wariantem również jest homozygotą, czyli ma dwie identyczne kopie genu, z tym że obie są nieprawidłowe.

Jak to się dziedziczy?

Jak już wspomniano, każde z rodziców przekazuje swemu potomstwu jedną cząsteczkę DNA, czyli jedną kopię genu. Posiadamy więc parę kopii, po jednej od każdego rodzica. Jeśli rodzice są homozygotami, nie ma żadnych trudności – potomstwo otrzymuje te same wersje genów i również jest homozygotą.


Ryc. Homozygoty: rodzice i potomstwo mają wyłącznie kopie prawidłowych genów

Skoro rodzice przekazują swemu potomstwu po jednym chromosomie, czyli jednej cząsteczce DNA, to jeśli jedno z rodziców będzie nosicielem cząsteczki DNA z mutacją genu, istnieje prawdopodobieństwo, że jedno z dzieci również będzie nosicielem tej mutacji.


Ryc. Jedno z dzieci pary, w której jedno z rodziców jest nosicielem mutacji, również jest heterozygotą (zielono-czerwony ludzik).


Ryc. Jeśli rodzice są heterozygotami, mają szansę na zdrowe potomstwo, o ile oboje przekażą mu prawidłowy wariant genu. Ich dzieci mogą być heterozygotami (ludzik zielono-czerwony), ale istnieje również możliwość, że otrzymają obie nieprawidłowe kopie genu, i wówczas będą homozygotami mającymi wyłącznie gen zmutowany (czerwony ludzik).


Ryc. Dziecko pary, w której jedno z rodziców jest homozygotą z dwoma nieprawidłowymi wariantami genu, zawsze będzie heterozygotą, przy założeniu, że drugie z rodziców jest zdrową homozygotą. W przypadku (poniżej), gdy drugie z rodziców jest heterozygotą, potomkowie są heterozygotami lub homozygotami mającymi wyłącznie geny zmutowane.


Ryc. Nietrudno zgadnąć, że dziecko osób będących homozygotami posiadającymi obie nieprawidłowe kopie genu również będzie homozygotą z takimi samymi jak rodzice zmutowanymi wresjami genu.
Data utworzenia: 27.10.2011
Przyczyny nadkrzepliwości wrodzonej, czyli słowo o genetyceOceń:
(3.00/5 z 1 ocen)
Wysłanie wiadomości oznacza akceptację regulaminu

Publikacje, którym ufa Twój lekarz

Medycyna Praktyczna jest wiodącym krajowym wydawcą literatury fachowej. 98% lekarzy podejmuje decyzje diagnostyczne lub terapeutyczne z wykorzystaniem naszych publikacji.

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Lekarze odpowiadają na pytania

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Leki

Korzystając ze stron oraz aplikacji mobilnych Medycyny Praktycznej, wyrażasz zgodę na używanie cookies zgodnie z aktualnymi ustawieniami przeglądarki oraz zgodnie z polityką Medycyny Praktycznej dotyczącą plików cookies